Il trattamento della sindrome di Parkinson dal 1817 al 2010

Nonostante tutti gli sforzi compiuti dalla ricerca negli scorsi 200 anni, le cause della malattia di Parkinson sono tuttora ignote. In compenso si sono però ottenuti notevoli miglioramenti terapeutici. Il ruolo chiave spetta al trattamento con la L-Dopa. Il Professor Dr. Hans-Peter Ludin propone una sintesi.

La storia della sindrome di Parkinson idiopatica inizia nel 1817, quando James Parkinson (1755–1824) pubblica a Londra la sua monografia «Essay on the Shaking Palsy» («Saggio sulla paralisi agitante»). I successivi quasi 200 anni di storia della malattia sono costellati di varie pietre miliari di cui parlerò in questo articolo. La più importante è senza dubbio la scoperta della L-Dopa (levodopa). Mi sembra pertanto giusto suddividere questa retrospettiva in due sezioni distinte, ovvero un «prima» e un «dopo» l’introduzione della L-Dopa nella terapia antiparkinsoniana.

Prima della L-Dopa

James Parkinson, del quale purtroppo non ci è stata tramandata alcuna immagine, era un uomo dai molti talenti, uno «studioso universale», per così dire. Ricalcando le orme di suo padre, egli lavorò come medico e farmacista nel distretto londinese di Shoreditch. Soprattutto negli anni giovanili, fu inoltre attivo politicamente: in veste di medico, egli si batteva per il miglioramento delle condizioni sociali scrivendo su pubblicazioni divulgative. Era noto ai suoi contemporanei per un «Chemical Pocket Book» («Guida tascabile di chimica», 1799) e soprattutto per il suo monumentale trattato di paleontologia in tre volumi «Organic Remains of a Former World» («Residui organici di un mondo passato», 1808–1811).

Nel suo libro di grande rilevanza medica «Essay on the Shaking Palsy», Parkinson descrisse i sintomi della malattia destinata a prendere il suo nome con le parole: «Tremore involontario associato a diminuzione della forza muscolare; a volte immobilità totale persino con un sostegno; propensione a inclinare il corpo in avanti e a passare da un’andatura normale a un movimento di corsa; i sensi e l’intelletto rimangono intatti.»
Fatta eccezione per il salasso, nel suo saggio Parkinson non formulò però alcuna raccomandazione terapeutica. Egli riteneva che non fosse opportuno effettuare un trattamento farmacologico prima di conoscere meglio le cause della malattia. 
La seconda pietra miliare dell’era pre-levodopa fu posta circa 40 anni più tardi dal grande neurologo Jean-Martin Charcot (1825–1893). Il medico francese, che lavorava all’ospedale Salpêtrière di Parigi, fu il primo – insieme ad Alfred Vulpian (1826–1887) – a descrivere la rigidità, che noi oggi contiamo fra i sintomi cardinali e che non era stata menzionata da James Parkinson. Charcot citò inoltre altri sintomi come la «facies figée» (assenza della mimica facciale) e coniò l’eponimo «Maladie de Parkinson» (Malattia di Parkinson). 
Nell’ambito delle sue ricerche, egli osservò che numerosi pazienti stavano un po’ meglio dopo un viaggio in carrozza o in ferrovia. Partendo dal presupposto che tale miglioramento fosse imputabile alle vibrazioni delle carrozze, fece costruire una poltrona vibrante. E poiché Charcot presumeva – a giusta ragione – che la malattia traesse origine dal cervello, i suoi allievi misero a punto anche un casco vibrante. Questi esperimenti terapeutici furono però presto dimenticati.
Maggiore fortuna ebbe invece la scoperta, fatta nella scuola di Jean-Martin Charcot, secondo cui la ioscina, un alcaloide della belladonna, aveva un effetto positivo sul quadro sintomatico dei pazienti. Il neurologo francese poté così disporre per la prima volta di un farmaco che consentiva di lenire i sintomi dei malati.
Lui non lo poteva sapere, ma le sostanze ad azione anticolinergica sarebbero rimaste per quasi 100 anni gli unici farmaci antiparkinsoniani dotati di un effetto clinico degno di nota. Gli anticolinergici sono tuttora in uso, soprattutto per il trattamento del tremore. A causa degli effetti secondari di natura psichica osservati nel frattempo e della possibilità di prescrivere altri farmaci efficaci, essi vengono però utilizzati con molto più ritegno.
Ovviamente nell’epoca successiva a Jean-Martin Charcot furono prescritti anche altri medicamenti. Malgrado ciò, le opzioni terapeutiche su base farmacologica erano ancora molto limitate anche a metà del XX secolo.
Dalla fine del XIX secolo, alla terapia farmacologica si aggiunsero anche trattamenti chirurgici sperimentali che nella maggior parte dei casi miravano a recidere le vie corticospinali per reprimere il tremore. Bisognò però attendere fino alla metà degli anni ’50 prima che Rolf Hassler (1914–1984) e Traugott Riechert (1905–1983) riferissero in merito agli eccellenti risultati ottenuti mediante lesioni stereotassiche praticate nel nucleo del talamo (talamotomia). Questo metodo fu poi ripreso dalla maggior parte dei neurochirurghi. Gli interventi così eseguiti permettevano di reprimere il tremore sul lato opposto e di attenuare un poco la rigidità. Le operazioni non avevano però alcun effetto sull’acinesia. Fino all’introduzione della L-Dopa, in tutto il mondo furono eseguiti moltissimi interventi di questo tipo, ma da allora il numero delle operazioni è nettamente diminuito.

L’era della L-Dopa

Il merito dell’innovazione finora più importante e brillante nella storia del trattamento della sindrome di Parkinson idiopatica va ascritto al farmacologo viennese – ma di origine ucraina - Oleh Hornykiewicz che nel 1960 rese nota insieme al suo collaboratore H. Ehringer la scoperta che determinate regioni (nucleo caudato e putamen) del cervello di malati di Parkinson deceduti denotavano una forte diminuzione del tenore di dopamina. Questo referto spiega anche i risultati delle ricerche condotte dal farmacologo svedese Arvid Carlsson, il quale nel 1958 riferì che una carenza di dopamina provocata artificialmente nello striato di conigli e topi somministrando l’antipertensivo reserpina può provocare sintomi parkinsoniani che scompaiono nuovamente dopo l’assunzione di dopamina. Quasi contemporaneamente A. Bertler e i suoi collaboratori riuscirono a dimostrare la presenza di elevate quantità di dopamina nel tronco cerebrale e nei gangli basali del cane.

In quegli anni si capì anche che la dopamina costituisce un trasmettitore a sé stante nel sistema nervoso. Questa fu una scoperta importante, visto che fino ad allora la ricerca era partita dall’ipotesi che la dopamina non fosse altro che un precursore chimico della noradrenalina e dell’adrenalina. A quel tempo divenne inoltre chiaro che la dopamina non può superare la barriera emato-encefalica.
Nota curiosa: nel 2000 Arvid Carlsson ricevette il Premio Nobel per la medicina per i suoi studi sui conigli, mentre Hornykiewicz rimase a mani vuote. Una decisione discutibile, se si considera che fu proprio Hornykiewicz a intraprendere i primi esperimenti terapeutici con la levodopa su pazienti parkinsoniani!
Hornykiewicz sapeva infatti che già nel 1913 il giovane chimico svizzero Markus Guggenheim, per molti anni direttore della ricerca della F. Hoffmann-La Roche di Basilea, aveva repertato la L-Dopa nella natura (Vicia faba, fava) e in più aveva sviluppato un processo di sintesi per la sostanza che era persino stato brevettato. Malgrado le sue intense ricerche, Guggenheim non era però riuscito a trovare alcuna applicazione clinica per la L-Dopa: il brevetto era quindi finito nel dimenticatoio ed era rimasto in fondo a un cassetto per quasi 50 anni.
Ma Hornykiewicz si ricordò dei lavori di Guggenheim ed ebbe l’idea di trattare dei pazienti parkinsoniani con la L-Dopa, precursore della dopamina, nella speranza che la L-Dopa – a differenza della dopamina – potesse oltrepassare la barriera emato-encefalica. Egli riuscì, non senza difficoltà, a convincere il neurologo viennese Walther Birkmayer a provare la L-Dopa su alcuni pazienti parkinsoniani. Nell’estate del 1961, quest’ultimo trattò un totale di 20 pazienti, la maggior parte dei quali malata di Parkinson, con piccole dosi (50–150 mg) di levodopa somministrata per via endovenosa. I risultati furono affascinanti: nei pazienti parkinsoniani la L-Dopa provocava un miglioramento spettacolare dell’acinesia. Poiché l’effetto persisteva per diverse ore, Birkmayer poté inoltre documentare con dei filmati gli effetti positivi delle iniezioni di L-Dopa. Da quel momento, Birkmayer diventò uno strenuo sostenitore del trattamento con L-Dopa. Dopo che lui e Hornykiewicz ebbero pubblicato le loro scoperte, anche altri ricercatori – primo fra tutti André Barbeau a Montreal – svolsero ulteriori esperimenti con la L-Dopa, tutti con esiti altrettanto positivi.
Ma il mondo scientifico reagì con scetticismo, quando non con un aperto rifiuto. Non pochi esperti avevano l’impressione che si potesse trattare di effetto placebo, oppure addirittura di un imbroglio. E dato che a quel tempo non si conducevano cosiddetti esperimenti a doppio cieco, né Birkmayer, né Barbeau furono in grado di dissipare tutti i dubbi. 
La vera e propria «rivoluzione» scientifica si ebbe solo nel 1967, quando a New York George Constantin Cotzias trattò i suoi pazienti con dosi molto più elevate (dell’ordine di 10 e più grammi al giorno) di L-Dopa somministrata per via orale. 
Poco dopo, anche noi in Svizzera potemmo disporre della L-Dopa, che giunse sul mercato nel 1970 con il nome di Larodopa®. A quel tempo, i nostri pazienti ricevevano dosi elevate: fino a 8 grammi di L-Dopa al giorno. E sebbene di conseguenza la maggior parte di loro soffrisse di nausea e vomito più o meno continui, l’introduzione della L-Dopa rappresentò comunque un progresso enorme, la cui importanza è ormai incalcolabile. 
Una descrizione particolarmente impressionante delle esperienze compiute a quel tempo negli ospedali di tutto il mondo è quella fornita dal neurologo anglo-americano Oliver Sacks nel suo libro «Risvegli», pubblicato nel 1973, da cui fu tratto l’omonimo film con Robert de Niro. Sacks racconta come grazie alla L-Dopa un gruppo di pazienti prima immersi in un torpore letargico si risveglia alla vita. Per tutti noi quella fu un’epoca davvero euforica, anche se è innegabile che riponevamo aspettative assolutamente esagerate nel nuovo trattamento. Tra l’altro, speravamo che la terapia con la levodopa consentisse di arrestare la progressione della malattia, o che si potesse addirittura giungere a una guarigione.
Un’altra pietra miliare dell’era della L-Dopa coincise con l’avvento degli inibitori della decarbossilasi benserazide e carbidopa, la cui storia è segnata da un paradosso. Come già detto, il trattamento con la L-Dopa fu visto con scetticismo per diversi anni. Per chiarire se i benefici osservati erano veramente frutto della L-Dopa, oppure se si era in presenza di un effetto placebo, bisognava verificare cosa sarebbe successo se si fosse somministrata la L-Dopa insieme a un inibitore della decarbossilasi. L’idea dei ricercatori era semplice: dato che l’inibitore della decarbossilasi impedisce la trasformazione della levodopa in dopamina, esso dovrebbe inibire l’effetto della L-Dopa, o almeno diminuirlo sensibilmente. Ma successe l’esatto contrario: con l’inibitore della decarbossilasi, la L-Dopa si rivelò ancora molto più efficace!
Altre ricerche resero plausibile ciò che all’inizio sembrava paradossale: contrariamente alla L-Dopa, gli inibitori della decarbossilasi non possono superare la barriera emato-encefalica. Pertanto essi impediscono che la L-Dopa assunta per via orale si trasformi in dopamina già nella periferia, ovvero mentre viaggia attraverso il sangue verso il cervello. Così la L-Dopa che giunge nel cervello è più efficace, e a parità di dosaggio i suoi benefici sono maggiori.
Questa scoperta sfociò in un considerevole miglioramento della terapia. La somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi permetteva di ridurre fino al 90% le dosi di L-Dopa, e quindi i pesanti effetti secondari quali nausea, vomito, inappetenza, disturbi del ritmo cardiaco e ipotonie ortostatiche. Il primo preparato combinato Madopar® (miscela di benserazide e L-Dopa in una proporzione di 4:1) giunse sul mercato già nel 1973. Risale allo stesso tempo anche l’introduzione del Sinemet®, una combinazione 10:1 fra l’inibitore della decarbossilasi carbidopa, sviluppato negli USA, e la L-Dopa.
Grazie a questi due preparati, per la prima volta nella storia disponevamo di una possibilità di trattamento veramente efficace, che per di più era anche ben sopportata dai pazienti. Certo, fummo presto confrontati con i problemi del trattamento di lunga durata, quali ad esempio le discinesie (movimenti involontari), le fluttuazioni e gli effetti secondari di natura psichica, come pure con la complessità del dosaggio, che spesso richiede diverse assunzioni giornaliere a causa della breve emivita della L-Dopa. Inoltre divenne evidente che l’efficacia diminuiva col passare del tempo. Eppure – e sebbene nel frattempo siano stati sviluppati altri metodi terapeutici a cui accennerò in seguito – la combinazione della L-Dopa con un inibitore della decarbossilasi resta tuttora lo standard d’oro della terapia antiparkinsoniana.

Metodi di trattamento al di là della terapia con levodopa

La scoperta che somministrando un inibitore della decarbossilasi si poteva impedire la trasformazione della L-Dopa in dopamina nella periferia portò alla messa a punto dei cosiddetti inibitori della MAO-B (rasagilina o selegilina), con la speranza di poter rallentare la degradazione cerebrale della dopamina. Ma il miglioramento clinico così ottenuto fu modesto. Il presunto effetto neuroprotettivo degli inibitori della MAO-B non ha ancora potuto essere confutato, certo, però non è nemmeno mai stato dimostrato senza ombra di dubbio. 

In compenso, la terapia con L-Dopa ha potuto essere ottimizzata in maniera sostanziale grazie agli inibitori della COMT tolcapone ed entacapone. Queste sostanze permettono di minimizzare la trasformazione periferica della L-Dopa in ¬3-O-metildopa (3-OMD) e di migliorarne la biodisponibilità, il che a sua volta prolunga e potenzia l’effetto delle singole dosi di L-Dopa. In Svizzera il tolcapone (Tasmar®) è arrivato sul mercato nel 1997, seguito nel 1999 dall’entacapone (Comtan®; l’entacapone è inoltre contenuto nel preparato combinato Stalevo®).
A questo punto dobbiamo compiere un balzo indietro di 30 anni per tornare al 1969, anno in cui il neurologo Robert S. Schwab scoprì l’effetto antiparkinsoniano del farmaco antinfluenzale amantadina. Quest’ultima ha un effetto molto più debole della levodopa, però si è potuto dimostrare che permette di ridurre in maniera significativa le discinesie e le fluttuazioni. 
Un altro sviluppo molto importante vide la luce nel 1974 con uno studio clinico sulla «bromocriptina», il primo di diversi cosiddetti dopamino-agonisti che furono introdotti nella pratica clinica negli anni ’70. Nel cervello, queste sostanze stimolano gli stessi ricettori come la dopamina, e quindi hanno uno spettro d’azione analogo a quello della L-Dopa. 
Quale monoterapia essi sono però spesso poco efficaci. D’altro canto, è noto da tempo che i pazienti curati sin dall’inizio con un dopamino-agonista (in monoterapia e in combinazione con la L-Dopa), sviluppano più raramente – e più tardi – le discinesie e le fluttuazioni che affliggono i pazienti trattati da sempre solo con la L-Dopa. A causa della già citata minore efficacia, queste conoscenze hanno faticato molto a imporsi nella pratica. 
Le cose sono cambiate con l’avvento dei nuovi dopamino-agonisti, che soprattutto negli stadi precoci della malattia denotano una buona efficacia terapeutica. Visto che oggi si sa inoltre che i dopamino-agonisti derivati dell’ergot (alcaloidi derivati dalla segale cornuta, come ad es. bromocriptina, cabergolina, lisuride e pergolide) possono provocare una degenerazione dei tessuti (fibrosi) delle valvole cardiache e dei polmoni, oggi quali farmaci di prima scelta si utilizzano solo i dopamino-agonisti non derivati dell’ergot rasagilina (Neupro® – cerotto transdermico), ropinirolo (Requip®) e pramipexolo (Sifrol®). 
Parallelamente allo sviluppo di nuovi medicamenti, dopo la seconda guerra mondiale nella terapia antiparkinsoniana hanno compiuto progressi anche i metodi chirurgici. Dopo l’introduzione della L-Dopa, il numero delle talamotomie stereotassiche era nettamente diminuito, ma negli ultimi 20 anni si è assistito a una rinascita di questa tecnica. 
Da un canto perché si è visto che, col passare degli anni, molti pazienti i cui sintomi all’inizio potevano essere controllati molto bene con i farmaci sviluppano delle resistenze alla terapia, e si vedono costretti a riprendere in considerazione l’approccio chirurgico. Dall’altro canto perché i progressi compiuti dai metodi diagnostici per immagini (tomografia computerizzata, risonanza magnetica) hanno reso superflui gli esami preliminari neuroradiologici invasivi e consentono una definizione molto più precisa dei bersagli delle operazioni. Non da ultimo, i miglioramenti della tecnica neurochirurgica promettono un incremento della quota di successi e una riduzione dei rischi.
È interessante rilevare che da una ventina d’anni i bersagli vengono scelti in regioni del cervello diverse da quelle di una volta, e più precisamente nel globo pallido e nel nucleo subtalamico. Ciò perché questi punti influiscono favorevolmente non soltanto sul tremore, bensì anche sugli altri sintomi, e in particolare sulle discinesie. 
Le prime pallidotomie nel Parkinson furono eseguite già nel 1952 da Lars Leksell in Svezia. Questa tecnica venne poi però abbandonata fino all’inizio degli anni ’90, quando fu riscoperta da L. Laitinen. Già negli anni precedenti Alim Benabid, di Grenoble, e il neurochirurgo zurighese Jean Siegfried, membro fondatore della nostra Associazione, dimostrarono che oltre che con le metodiche lesionali il tremore può essere mitigato anche con l’ausilio della stimolazione elettrica.
Da allora, invece di ricorrere a interventi distruttivi, e quindi irreversibili, sempre più spesso si impiantano degli elettrodi di stimolazione collegati a un pacemaker (pacemaker cerebrale o stimolazione cerebrale profonda).
Per finire citiamo anche, ma solo per dovere di completezza, la tecnica dell’impianto stereotassico di tessuto cerebrale fetale. Si tratta di un metodo puramente sperimentale il cui beneficio clinico è – e sarà ancora per molto tempo – difficile da valutare con sicurezza.

A che punto siamo?

Se nei primi 150 anni dopo la prima descrizione della sindrome di Parkinson idiopatica da parte di James Parkinson si conseguirono solo piccoli progressi terapeutici, dagli anni ’60 in poi abbiamo vissuto un’evoluzione velocissima. In questa panoramica posso illustrare soltanto le linee principali della ricerca terapeutica e dell’applicazione clinica. Ometto numerosi passaggi secondari, e magari anche vicoli ciechi, ben sapendo che sarebbe stimolante anche approfondire alcuni di questi metodi terapeutici che furono presentati con molta forza di persuasione – e a volte anche con il supporto di studi di grande effetto – ma poi sparirono dalla scena senza lasciare traccia. 

In aggiunta a ciò, ho dovuto trascurare i numerosi trattamenti coadiuvanti (terapie accompagnatorie come l’ergoterapia, la logopedia e la fisioterapia) che possono rivestire grande importanza per la qualità di vita dei pazienti. Lo stesso vale per la riabilitazione dei pazienti parkinsoniani, che da alcuni anni riscuote crescente attenzione.

Conclusione

Resta la constazione che la speranza, già espressa da James Parkinson nel suo Essay on the Shaking Palsy, che si potesse presto individuare un mezzo per arrestare – o magari addirittura guarire – la malattia finora non si è purtroppo realizzata. Tutti i farmaci e i metodi di cui disponiamo oggi per trattare i pazienti servono solo ad alleviare i sintomi. Le cause della malattia di Parkinson ci sono tuttora pressoché ignote. Per questa ragione, non c’è ancora in vista né un trattamento causale, né tantomeno una guarigione. 

Rimane tuttavia la certezza che gli intensi sforzi che sono stati, e vengono tuttora, intrapresi in tutto il mondo danno indubbiamente dei frutti. Nel campo – estremamente complesso – della malattia di Parkinson si sono già ottenuti molti risultati che aiutano a mitigare la sorte dei malati.

La levodopa: orfana farmacologica senza indicazione riconoscibile

Dal punto di vista della chimica, la storia del Madopar – ovvero della miscela, tuttora utilizzata nella terapia antiparkinsoniana, tra levodopa e l’inibitore della decarbossilasi benserazide – è un vero e proprio giallo. 

Essa inizia nel 1913, quando il chimico Torquato Torquati isola dalla fava (vicia faba) una sostanza azotata che non sa descrivere con precisione. Il giovane chimico svizzero Markus Guggenheim (1885 – 1970), direttore di laboratorio presso la F. Hoffmann-La Roche di Basilea – il cui fondatore Fritz Hoffmann-La Roche è golosissimo di fave – replica i lavori di Torquati, identifica la sostanza isolata come L-3,4-diidrossifenilalanina (L-Dopa) e sviluppa una tecnica di sintesi per il nuovo aminoacido, che sottopone poi a estesi test farmacologici. Ma tutti gli esperimenti su animali e su organi isolati, come pure i test relativi a un effetto antibatterico della L-Dopa, sono infruttuosi. Per finire, Guggenheim si avventura persino a provare la sostanza su sé stesso e inghiotte 2,5 grammi di L-Dopa. Risultato: si sente malissimo e deve vomitare. Di altri effetti sul suo organismo nemmeno l’ombra. Tre anni più tardi, Markus Guggenheim perde quasi completamente la vista in seguito a un incidente di laboratorio. Ciò nonostante, nel 1918 riprende il lavoro e continua a dirigere la ricerca presso la F. Hoffmann-La Roche fino al 1948, anno del suo pensionamento. Insieme alla sua segretaria, signorina Schramm, nel 1920 pubblica l’opera di 376 pagine «Le amine biogeniche», nella quale accenna alla L-Dopa con due scarne frasi. Persino nella quarta edizione del libro, che egli continua rivedere e completare fino al 1951 e che alla fine conta 650 pagine, descrive ancora la levodopa come «orfana senza indicazione riconoscibile».
È soltanto negli anni ’60, quando appare chiaro che la L-Dopa rappresenta la tanto agognata chiave per una terapia farmacologica contro il Parkinson, che presso la F. Hoffmann-La Roche si inizia a produrla in grandi quantità. La sostanza giunge sul mercato elvetico nel 1970 con il nome di Larodopa®. Nel luglio del 1973 quest’ultima viene sostituita con il Madopar, ovvero con la miscela 4:1 di levodopa e benserazide.

Come viene prodotta la levodopa?

Dopo la seconda guerra mondiale, la Roche era una delle poche aziende di tutto il mondo in grado di produrre la levodopa. Le materie prime erano costose e difficili da reperire, mentre la sintesi era complessa e richiedeva molto tempo. La sintesi della Roche, che partiva dalla vanillina e dall’acido ippurico, durava una settimana, con un rendimento inferiore al 40%. Un miglioramento significativo fu ottenuto dal chimico William Standish Knowles dell’azienda statunitense Monsanto, presso la quale la Roche acquistava la vanillina per la sintesi della L-Dopa. Knowles, che dirigeva un programma di ricerca sulla sintesi catalitica degli amminoacidi, riuscì a sviluppare un catalizzatore che consentiva di produrre L-Dopa praticamente pura. La reazione divenne nota in tutto il mondo con il nome di «sintesi catalitica asimmetrica» o «processo Monsanto». Roche rilevò il metodo su licenza, e con esso produce L-Dopa dal 1975. Nel 2001 William Standish Knowles ha ottenuto il Premio Nobel per la chimica insieme a Ryoji Noyori e K. Barry Sharpless.