01 luglio 2013

Anle138b: una molecola che regala speranza

Rivista Parkinson 110/2013


Rivista Parkinson 110/2013

Un team di scienziati diretto da Armin Giese dell’Università Ludwig Maximilian di Monaco e Christian Griesinger dell’Istituto MaxPlanck di chimica biofisica di Gottinga ha sviluppato una sostanza chimica che nei test sui topi si è dimostrata capace di rallentare la progressione della malattia di Parkinson. Una pietra miliare nella ricerca sul Parkinson.

Anle138b: dietro questa fredda combinazione di lettere e cifre si cela un principio attivo molto promettente che un giorno potrebbe rivoluzionare la terapia medicamentosa antiparkinson. Se si dà credito agli esiti delle ricerche compiute dagli scienziati tedeschi Prof. Dr. med. Armin Giese e Prof. Dr. Christian Griesinger, l’«Anle138b» è la sostanza capace di destare grandi speranze in tutto il mondo e che innumerevoli studiosi stanno cercando disperatamente da decenni. L’Anle138b è infatti riuscita a fare ciò che sembrava impossibile: ha arrestato la progressione del Parkinson nei topi!
«I risultati dei nostri studi sono molto promettenti. Speriamo che l’Anle138b ci mostri la via da percorrere per trattare la causa del Parkinson, e quindi arrestarne la progressione!» Dalle parole del Prof. Dr. med. Armin Giese, ricercatore presso il Centro di neuropatologia e studio dei prioni della Ludwig-Maximilians-Universität di Monaco, traspare la soddisfazione. Soddisfazione per un successo che premia chi non si dà mai per vinto. E Giese è uno che né si dà per vinto, né si fa intimorire dalle grandi sfide. Insieme al suo team – che collabora strettamente con il Prof. Dr. Christian Griesinger e il suo gruppo di ricercatori del dipartimento di biologia strutturale basata su RMN presso l’Istituto MaxPlanck di chimica biofisica – egli ha testato sistematicamente più di 20 000 sostanze per verificarne l’idoneità come farmaco antiparkinson. Fra queste, l’Anle138b si è rivelata una candidata particolarmente promettente.
Ma qual è la particolarità dell’Anle138b? Ebbene, essa impedisce a proteine normalmente presenti come molecole singole di unirsi in aggregati. Questo è importante, poiché sono proprio questi aggregati – che si possono comporre di poche molecole proteiche, ma anche di migliaia di esse – che nel Parkinson e in altre malattie neurodegenerative come l’Alzheimer o la malattia di Creutzfeldt-Jakob formano strutture irregolari capaci di colpire intere reti di neuroni, provocando la perdita di talune funzioni del cervello.
Nel Parkinson, ad aggregarsi è la proteina alfa-sinucleina, coinvolta nell’insorgenza dei cosiddetti corpi di Lewy (dal nome del neurologo Friedrich Lewy, 1885–1950). La formazione dei corpi di Lewy avviene gradualmente, il che spiega anche come mai il Parkinson (come del resto molte altre patologie neurodegenerative) inizia in maniera subdola. Nella fase iniziale, una piccola quantità di molecole di alfa-sinucleina si raggruppa in cosiddetti oligomeri. In seguito, questi ultimi formano aggregati più grandi che col passare del tempo si diffondono sempre più nella rete neuronale. Poiché questi aggregati hanno un’azione fortemente neurotossica, a un certo punto i neuroni colpiti muoiono. Quando diventano manifesti i primi sintomi del Parkinson, nella maggior parte dei casi oltre la metà dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera è già andata persa. Ecco perché numerosi scienziati sono alla ricerca di metodi più efficaci per la diagnosi precoce del Parkinson: prima si stabilisce che i neuroni stanno iniziando a morire, prima si può intervenire, a condizione però di disporre di un principio attivo in grado di frenare o addirittura arrestare la degenerazione cellulare. Proprio qui si innesta il lavoro dei team di ricerca guidati da Armin Giese e Christian Griesinger.

La molecola Anle138b
frena la progressione della malattia
Gli scienziati hanno sviluppato una sostanza che nei test condotti sui topi riduce il tasso di crescita dei depositi proteici e rallenta la degenerazione delle cellule nervose in una misura mai raggiunta finora, prolungando la fase di remissione della malattia. «La peculiarità della nuova molecola risiede nel fatto che essa mira direttamente agli oligomeri, interferendo con la loro formazione», spiega Christian Griesinger. Questa scoperta è frutto dell’unione delle competenze di svariate discipline: i medici hanno infatti collaborato con biologi, chimici, fisici e veterinari.
Insieme, essi hanno messo a punto e testato oltre 20 000 sostanze per accertare la loro capacità di impedire la formazione di depositi proteici tipici di questa patologia. A questo fine, essi hanno utilizzato un metodo laser estremamente sensibile sviluppato proprio da Giese parecchi anni fa, quando lavorava con il premio Nobel Manfred Eigen presso l’Istituto MaxPlanck di chimica biofisica. Fra le molecole esaminate c’erano diverse candidate interessati: dopo ulteriori ottimizzazioni, una di queste si è dimostrata particolarmente efficace.
Partendo da questa sostanza, in seguito Andrei Leonov, chimico nel team del Prof. Dr. Christian Griesinger, è riuscito a sintetizzare un principio attivo che negli esperimenti compiuti sui topi si è rivelato semplicemente fantastico: a dosi terapeutiche è molto ben tollerato, può essere somministrato con il cibo ed è in grado di superare la barriera emato-encefalica, raggiungendo livelli elevati nel cervello. Frattanto la molecola è stata battezzata Anle138b (dalle prime due lettere del nome e cognome di Andrei Leonov) e annunciata per il brevetto.

In equilibrio sul cilindro rotante
Adesso i ricercatori sperano che l’Anle138brisulti idonea anche all’uso terapeutico per l’essere umano. La serie di esperimenti condotti in provetta e sul modello animale sembra dimostrare che questa speranza è fondata. Oltre a indagini biochimiche e strutturali, questi test hanno incluso anche vari modelli animali della malattia di Parkinson attualmente studiati a Monaco e nei laboratori del cluster di eccellenza «Microscopia su nanoscala e fisiologia molecolare del cervello» (CNMPB) a Gottinga.
Risultato degli esperimenti sul modello animale: i topi transgenici esposti all’Anle138b presentavano una coordinazione motoria molto migliore rispetto ai loro simili non trattati. «Possiamo verificare direttamente questa differenza con una sorta di test di fitness», spiega il Prof. Dr. Armin Giese. «Sistemiamo i topi su un piccolo cilindro rotante e misuriamo per quanto tempo mantengono l’equilibrio. Più a lungo e più facilmente ci riescono, migliore è la loro coordinazione motoria.»
Dagli esperimenti è emerso che in generale più precoce era l’inizio della terapia con l’Anle138b, maggiore era il successo della terapia e più a lungo gli animali rimanevano in remissione.
Oltre che sui topi con Parkinson, l’efficacia dell’Anle138b è stata testata anche su altri modelli animali. Con successo, come spiega Griesinger: «Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob riscontriamo depositi proteici tossici che in questa patologia sono costituiti dalla proteina prione: ebbene, anche nel modello animale del cosiddetto «morbo della mucca pazza», l’Anle138b inibisce efficacemente l’aggregazione delle proteine e prolunga considerevolmente la sopravvivenza dei topi.»
Alla luce di questi risultati incoraggianti, i ricercatori nutrono la giustificata speranza che l’Anle138b possa prevenire anche l’aggregazione fatale di altre proteine, come ad esempio la proteina tau associata all’insorgenza dell’Alzheimer. Nei mesi e negli anni a venire, essi intendono verificare questa ipotesi compiendo altri esperimenti sui rispettivi modelli animali.

In linea con altri studiosi
I risultati ottenuti da Giese e Griesinger combaciano con quelli di altri scienziati di chiara fama. Il gruppo di Fancisco Pan-Montojo della Clinica universitaria Carl Gustav Carus di Dresda ha ad esempio dimostrato che i topi sviluppano sintomi simili a quelli del Parkinson quando vengono esposti per via gastrica al pesticida rotenone. L’intossicazione così provocata scatena la formazione di aggregati di alfa-sinucleina che poi migrano fino al cervello percorrendo le vie nervose. Anche altri specialisti di Parkinson come il Prof. Dr. Heiko Braak di Ulm, il Prof. Mathias Jucker di Tubinga e gli studiosi delle proteine Prof. Dr. Dr.hc. Michael Przybylski di Costanza e il Prof. Dr. Markus Otto di Ulm sono convinti che il Parkinson sia causato dall’errato ripiegamento di proteine (vedi PARKINSON n. 109, marzo 2013): secondo loro, se si riuscisse a impedire il ripiegamento errato e la formazione di aggregati di proteine (o frazioni di proteine) si troverebbe anche il modo di fermare il Parkinson.
La molecola Anle138b costituisce uno strumento importante per la ricerca medica: essa permette infatti agli scienziati di osservare direttamente in provetta come il principio attivo modifica gli oligomeri e come si potrebbe inibire la loro aggregazione. Queste osservazioni forniscono conoscenze importanti sui meccanismi all’origine delle malattie neurodegenerative.

La strada è ancora lunga
Tutti i farmaci antiparkinsoniani disponibili attualmente riescono soltanto ad alleviare i sintomi della patologia. L’Anle138b potrebbe invece essere la capostipite di una nuova classe di farmaci neuroprotettivi capaci di frenare, o persino bloccare, la progressione di malattie come il Parkinson. I ricercatori invitano però a non farsi prendere dall’euforia: i risultati ottenuti sui roditori non possono infatti essere trasferiti direttamente all’uomo. Prima di tutto, occorre escludere la tossicità dell’Anle138b sui non roditori. Solo se queste verifiche avranno esito positivo entreranno in considerazione studi clinici sull’essere umano. La strada è ancora lunga e disseminata di ostacoli.

Fonti: questo articolo si basa su un comunicato dell’Istituto MaxPlanck di chimica biofisica di Gottinga, come pure sulla pubblicazione originale: Jens Wagner, SergeyRyazanov, Andrei Leonov, Johannes Levin, Song Shi et al.: Anle138b: A noveloligomer modulator for disease-modifyingtherapy of neurodegenerative diseasessuchasprion and Parkinson’sdisease. Acta Neuropathologica, DOI: 10.1007/s00401-013-1114-9 (2013).

Files:
110_it.pdf(134 Ki)

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