Nuovo mondo coraggioso

Il volto dei farmaci antiparkinsoniani sta cambiando. Il trend è orientato verso singole pillole che trattano contemporaneamente i numerosi componenti della malattia. Il professore Peter Jenner a proposito del futuro della ricerca sui principi attivi.

Il trattamento della malattia di Parkinson sta cambiando. Ciò avviene più lentamente di quanto vorrebbero tanti malati di Parkinson e coloro che li accudiscono, certo, però è innegabile che si assiste a uno spostamento dei cardini della ricerca e a un’accelerazione dello sviluppo che porta sia a un utilizzo migliore delle terapie esistenti, sia allo sviluppo di nuove. In generale, la tendenza va verso la creazione di una nuova generazione di farmaci capaci da un canto di assicurare un controllo più efficace dei sintomi motori e non motori, e dall’altro canto di modificare il decorso a lungo termine della malattia svolgendo un’azione neuroprotettiva o addirittura neurorestaurativa.

Passi in avanti

I farmaci dopaminergici, come la levodopa (L-Dopa) e i dopamino-agonisti, esistono dall’inizio degli anni ’70. A tutt’oggi essi rappresentano i farmaci di prima scelta nella terapia antiparkinsoniana, e ciò sebbene nella terapia di lunga durata il loro impiego sia associato a una serie di effetti indesiderati quali discinesie, variazioni dell’efficacia e psicosi. Oggi esiste tuttavia un consenso sul fatto che il modo di somministrazione di questi farmaci riveste un ruolo chiave per assicurare l’efficacia a lungo termine e prevenire le complicazioni motorie.
L’obiettivo principale delle terapie future consiste nella somministrazione quanto più possibile continuativa dei farmaci, abbinata alla praticità d’assunzione e alla riduzione del carico di pastiglie. Iniziati con l’infusione subcutanea di apomorfina, gli sviluppi in questo campo sono stati perfezionati con l’infusione intraduodenale continua di L-Dopa (Duodopa®). Pur avendo fatto segnare progressi determinanti, ambedue queste tecniche invasive dall’applicazione piuttosto complessa non sono idonee per tutti i pazienti.
L’attenzione si è perciò focalizzata su metodi terapeutici continui più semplici, quali i cerotti che erogano i principi attivi attraverso la pelle, come quelli già commercializzati per taluni dopamino-agonisti, quali la rotigotina (Neupro®, cerotto transdermico) o il lisuride.
Parallelamente a queste novità, sempre più spesso si studiano anche pastiglie con cessione ritardata dei principi attivi (cosiddetti preparati retard). Queste formulazioni somministrabili una volta al giorno sono già disponibili per i dopamino-agonisti ropinirolo (Requip Modutab®) e pramipexolo (Pramipexol ER®): essi attenuano le fluttuazioni motorie sull’arco della giornata e vanno assunti una sola volta al giorno.
In un futuro non lontano dovrebbero essere rese disponibili anche formulazioni di L-Dopa ad assunzione orale nelle quali il rilascio del principio attivo avverrà in maniera più continuativa rispetto alle forme standard note con i nomi di Sinemet® e Madopar®. È il caso ad esempio dell’«IPX066», una nuova pastiglia retard con L-Dopa/Carbidopa. Si prevede inoltre che il preparato attualmente in fase di sviluppo sotto il nome di «APEX-PD» avrà un’efficacia molto maggiore rispetto ai preparati retard attuali. Altri studi vertenti su nuove formulazioni mirano a migliorare l’assorbimento intestinale della L-Dopa e a prolungarne i livelli plasmatici e cerebrali.
Da un po’ di tempo sono altresì in corso esperimenti con un cerotto a base di levodopa che dovrebbe garantire una cessione regolare di L-Dopa a tutte le ore. La forte speranza che tale cerotto venga reso disponibile al più presto si spiega con il fatto che – come già detto – la L-Dopa è tuttora considerata lo standard di riferimento nella terapia antiparkinsoniana, e prima o poi viene prescritta a tutti i pazienti. Il rilascio continuo del principio attivo è particolarmente importante poiché costituisce il presupposto essenziale per garantire una buona mobilità su tutto l’arco della giornata.

La nuova generazione

Dalla fine degli anni ’90 è noto che l’efficacia della L-Dopa somministrata per via orale può essere potenziata con l’aggiunta di inibitori della COMT come l’entacapone, che devono però essere assunti con ogni dose di L-Dopa. Attualmente si sta testando clinicamente il nuovo inibitore della COMT «BIA 3-202», che potrebbe richiedere una sola somministrazione giornaliera (o anche meno frequente), senza però comportare la tossicità del precedente preparato a lunga durata d’azione, il tolcapone (danni epatici). È parimenti pronta a entrare nella fase di sperimentazione clinica una nuova generazione di farmaci, come l’«ACR325», intesi a stabilizzare la funzione dopaminergica del cervello. Si spera che queste sostanze possano sopprimere le discinesie prevenendo l’iperattività della funzione dopaminergica comunemente considerata responsabile dei movimenti anomali.
In passato, di regola il lavoro di sviluppo della ricerca farmaceutica mirava alla scoperta/produzione di singoli principi attivi deputati al trattamento di un unico componente di una malattia. Per le affezioni complesse come il Parkinson, ciò significa che non appena compaiono sintomi non direttamente connessi ai disturbi del movimento bisogna ricorrere a preparati aggiuntivi. Molti pazienti parkinsoniani si trovano pertanto ad assumere veri e propri cocktail di farmaci, e ciò nonostante il fatto che le interazioni fra i vari preparati non siano sempre chiare.
In tempi recenti si registra un cambiamento di filosofia, vertente sullo sviluppo di una classe di farmaci ad azione multipla che consentirebbero di trattare con un’unica pastiglia tutti i diversi componenti di una malattia.
Un esempio è rappresentato dal «pardoprunox», attualmente oggetto di uno studio di fase III. Questo farmaco è un dopamino-agonista parziale che però agisce anche come agonista serotoninergico e antagonista noradrenalinergico. La sua efficacia contro i sintomi parkinsoniani è dimostrata, ma si spera che possa anche prevenire le psicosi, inibire le discinesie, e nello stesso tempo fungere da antidepressivo o ansiolitico.
Grandi speranze vengono riposte anche nella «safinamide», un’altra molecola multifunzionale che può incrementare l’efficacia della dopamina attraverso l’inibizione della MAO-B e il recupero della dopamina. Nello stesso tempo, essa è in grado di inibire l’azione del glutammato, un altro importante neurotrasmettitore. La safinamide, abbinata alla L-Dopa o a un agonista della dopamina, ha già dimostrato di influire positivamente sui sintomi motori del Parkinson. Ora sono in corso studi clinici volti a misurare la sua capacità di attenuare le discinesie e migliorare la funzione cognitiva.
Tanto la safinamide quanto il pardoprunox rispecchiano quindi l’attuale tendenza verso lo sviluppo di farmaci in grado di trattare i sintomi motori e non motori del Parkinson.

Trend promettenti

In epoca relativamente recente si è riconosciuto l’impatto diretto e indiretto che il processo patologico produce – oltre che sul sistema dopaminergico – anche su molti altri sistemi di neurotrasmettitori, fra cui quelli connessi a noradrenalina, serotonina, acetilcolina, glutammato e acido gamma-amminobutirrico (GABA). Questa scoperta schiude nuove possibilità di trattare il Parkinson percorrendo strade alternative per evitare gli effetti collaterali tipici della terapia tradizionale e offrire strumenti efficaci contro i sintomi non motori.
Numerosi di questi approcci si sono rivelati promettenti nei modelli sperimentali, e per alcuni è iniziata una fase di valutazione più esaustiva. Non va però sottaciuto il fatto che si tratta di processi complessi, i cui risultati in passato sono spesso stati fonte di cocenti delusioni.
Ciò nonostante, nuovi principi attivi come il «levetiracetam» e il «fipamezolo» sono già stati sottoposti a studi di fase II, dimostrando di poter mitigare le discinesie, mentre gli antagonisti dell’adenosina A2A potrebbero offrire benefici sintomatici estendendo i periodi «on» del Parkinson oltre le ore di veglia senza provocare discinesie. Frattanto una serie di nuove molecole di questa classe è oggetto di studi di fase II/III (preladenant, ST 1535, BIIB014, SYN 115), e sono già stati riferiti miglioramenti della funzione motoria. La fase di valutazione IIa (individuazione del dosaggio) per il preladenant è stata portata a termine nel 2008: nel corso dello studio internazionale controllato con placebo e in doppio cieco della durata di 12 settimane si è provveduto a testare l’efficacia e la sicurezza del principio attivo su 254 pazienti parkinsoniani a uno stadio precoce e medio della malattia, con fluttuazioni motorie e discinesie. Mantenendo la medicazione precedente, ai pazienti è stato somministrato anche il preladenant (1, 2, 5 o 10 mg due volte al giorno) o un placebo (due volte al giorno). È stato riferito che tanto la dose di 5 mg, quanto quella di 10 mg, hanno ridotto in maniera significativa le fasi off senza aggravare le discinesie (fonte: www.medicalnewstoday.com, 25.11.2008).
È attualmente all’esame anche un antagonista del glutammato che influisce sui recettori mGluR5 e che potrebbe essere in grado di sopprimere le discinesie nel Parkinson. L’obiettivo primario consiste nel diminuire i movimenti anomali senza però peggiorare la mobilità. Nel caso specifico, si mira a indebolire il glutammato, un neurotrasmettitore: si ipotizza infatti che all’origine dei movimenti anomali dei pazienti parkinsoniani vi sia anche un’iperattività del sistema glutammatergico. I risultati scaturiti finora dallo studio di fase II sono incoraggianti, poiché a quanto sembra la sostanza agisce senza provocare gli effetti collaterali che finora hanno sempre impedito l’approvazione di altri antagonisti del glutammato testati in precedenza.
Si spera che tutti questi approcci innovativi permetteranno di ampliare l’arsenale di farmaci per il trattamento dei sintomi del Parkinson. Per ora resta tuttavia da vedere quante di queste sostanze supereranno tutte le fasi del processo di sviluppo, per poi diventare farmaci di comune utilizzo.

Una ricerca faticosa

L’obiettivo ultimo per il futuro della terapia farmacologica del Parkinson risiede ovviamente nella produzione di composti capaci di influire positivamente sul processo patologico. Purtroppo finora questa ricerca è stata vana. Ciò non significa però che le aziende farmaceutiche abbiano gettato la spugna, al contrario: in molti settori della ricerca si sta facendo moltissimo per chiarire finalmente i meccanismi che causano la morte delle cellule neuronali nel Parkinson. Quando questi processi saranno noti, si troverà anche un modo per ostacolare il meccanismo fatale, e magari addirittura invertirlo.
Gli scienziati alla ricerca delle cause del Parkinson seguono molte tracce. Particolare importanza viene ascritta fra l’altro al pramipexolo, al coenzima Q10, al tè verde, alla vitamina D, alla creatina e all’inosina (un precursore dell’urea). Ma fanno notizia e alimentano la speranza di un futuro migliore anche i vettori virali, la terapia genetica, le terapie basate sulle cellule e la ricerca sulle cellule staminali.
Esistono poi anche approcci farmacologici totalmente inediti e piuttosto promettenti. Questi presentano inoltre il vantaggio che alcuni sono già pronti per essere valutati in studi clinici. Per esempio, si sta cercando di influire sul noto legame tra i canali del calcio del tipo L e la perdita di neuroni dopaminergici sfruttando degli antagonisti del calcio, come l’isradipina, già utilizzati per trattare le patologie cardiovascolari. Negli studi di laboratorio l’isradipina ha dato risultati promettenti in relazione a un possibile effetto neuroprotettivo, risultati che ora dovranno essere verificati in un programma di sperimentazioni cliniche.
Un’altra speranza nasce dall’exendina-4, un ormone scoperto nel 1992 dal Dr. John Eng nella saliva del raro eloderma nordamericano Gila Lizard, già utilizzato per trattare il diabete di tipo 2 e che denota effetti farmacologici di particolare interesse. Nei modelli sperimentali del Parkinson, questo farmaco sembra poter proteggere i neuroni dopaminergici dalle tossine nocive, agendo in un modo che consente addirittura di invertire – almeno fino a un certo punto – il danno già provocato (azione neurorestaurativa). All’inizio del 2010 a Londra è iniziata la ricerca di pazienti idonei a partecipare a un primo studio clinico mediante il quale si vuole capire se l’exendina-4 può rallentare o persino arrestare il progresso della malattia.
Per finire, a suscitare entusiasmo contribuisce anche un farmaco derivato dalla medicina tradizionale cinese. Il Cogane™ – una piccola molecola che penetra nel cervello stimolando la produzione dei fattori della crescita (GDNF, BDNF) che a loro volta stimolano la rigenerazione dei neuroni dopaminergici – ha recentemente dimostrato di migliorare la funzione motoria in un modello primate della malattia di Parkinson. Il Cogane è già stato utilizzato in pazienti parkinsoniani e finora si è rivelato sicuro. Ora resta da vedere se l’auspicata efficacia clinica si realizzerà in misura tale da poter trattare il processo patologico, e non solo i sintomi.

Precisazione

Questa breve panoramica sugli sviluppi in corso nel settore dei farmaci per la terapia antiparkinsoniana evidenzia le principali attività svolte nell’ambito della ricerca di nuove strategie terapeutiche e persegue scopi puramente divulgativi e informativi. Va precisato che le sostanze, i farmaci in via di sviluppo o già disponibili e impiegati per nuovi scopi, come pure altri elementi menzionati sopra, non hanno ancora ricevuto l’autorizzazione alla vendita dalle autorità preposte. Nessuna delle sostanze citate è attualmente disponibile per la terapia. Ciò nonostante, le ricerche avviate in diverse direzioni ci incoraggiano a sperare che in futuro potranno essere realizzati concetti terapeutici capaci di offrire una migliore qualità di vita ai pazienti migliorando la mobilità, riducendo gli effetti collaterali e aprendo le porte a un trattamento più efficace contro i sintomi non motori.