Nouveau monde

Les médicaments antiparkinsoniens changent de visage. La tendance du développement va dans le sens d’un comprimé unique, traitant simultanément plusieurs composantes de la maladie. Le professeur Peter Jenner nous parle de l’avenir de la recherche sur les substances.

Le traitement de la maladie de Parkinson est en pleine mutation. Elle est certes plus lente que ne le souhaitent les parkinsoniens et leurs proches ainsi que l’ensemble du personnel soignant. Mais le déplacement des dominantes est indéniable, le développement s’accélère, l’utilisation des traitements existants est meilleure et de nouveaux développements voient le jour. La tendance générale est à la production d’une nouvelle génération de médicaments qui, d’une part, permettent un meilleur traitement des symptômes moteurs et non moteurs et d’autre part, sont susceptibles de modifier à long terme l’évolution de la maladie grâce à leur action neuroprotectrice, voire neurorestauratrice.

Un pas en avant

Les médicaments dopaminergiques tels que la lévodopa (L-dopa) et les agonistes dopaminergiques sont sur le marché depuis le début des années 1970. Jusqu’à présent, ils constituent la référence en matière de traitement antiparkinsonien, bien qu’à long terme, ils provoquent toute une série d’effets indésirables tels que les dyskinésies, les variations d’action et les psychoses. Cependant, l’hypothèse selon laquelle la nature de l’utilisation des médicaments est la clé de l’efficacité à long terme et permet d’éviter des complications motrices fait consensus.
L’objectif principal des futurs traitements consiste à assurer un apport médicamenteux le plus régulier possible et pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, à organiser la prise de manière pratique et simple afin d’éviter l’ingestion de trop nombreux comprimés. De tels développements ont débuté avec la perfusion sous-cutanée d’apomorphine. Plus récemment, la perfusion intra-duodénale continue de lévodopa (Duodopa®) a pris le relais. Bien que ces développements marquent d’importants progrès, il s’agit de techniques invasives qui ne conviennent pas à tous les patients et dont la mise en œuvre est relativement complexe.
Par conséquent, l’attention s’est donc tournée vers des méthodes thérapeutiques simples, continues. Par exemple le patch, qui permet de diffuser les substances actives dans l’organisme à travers la peau. De tels patchs ont déjà été commercialisés pour certains agonistes dopaminergiques tels que la rotigotine (Neupro®, patch transdermique) ou le lisuride.
Parallèlement à ces développements, de plus en plus de comprimés à libération contrôlée de substance active (préparations dites « à effet retard ») voient le jour. De telles formulations « à prise unique quotidienne » existent déjà pour les agonistes dopaminergiques ropinirole (Requip Modutab®) et pramipexole (Pramipexol ER®). Ces médicaments limitent les fluctuations quotidiennes de la mobilité et ne nécessitent qu’une prise par jour.
Dans un proche avenir, une nouvelle gamme de préparations de lévodopa pour administration par voie orale sera commercialisée, afin de permettre un apport plus régulier du médicament que celui des formes standard connues de Sinemet® et Madopar®. « IPX066 », un comprimé à effet retard de L-dopa/carbidopa, en est un exemple. Cette préparation répondant à la description d’étude « APEX-PD » devrait permettre une nette amélioration de l’efficacité par rapport aux préparations à effet retard existantes. D’autres développements visent à améliorer l’absorption intestinale des nouvelles formulations de L-dopa et à maintenir plus longtemps la concentration plasmatique et cérébrale de L-dopa.
Par ailleurs, un patch de L-dopa est à l’essai ¬depuis quelque temps déjà : il devrait permettre la libération régulière de L-dopa pendant toute la journée. La rapide disponibilité d’un tel patch est souhaitable : comme nous l’avons mentionné, la lévodopa est considérée comme la référence en matière de traitement antiparkinsonien et elle est utilisée par tous les parkinsoniens, à plus ou moins brève échéance. La libération continue de substance active est particulièrement importante : elle constitue la condition fondamentale pour une bonne mobilité toute la journée durant.

La nouvelle génération

Depuis la fin des années 1990, on sait que l’action de la L-dopa administrée par voie orale peut être activée par un inhibiteur de la COMT tel que l’enta¬capone. Ce dernier doit être pris conjointement avec chaque dose de L-dopa. À ce jour, le nouvel inhibiteur de la COMT « BIA 3-202 » subit des tests cliniques. Il doit permettre la prise d’une dose quotidienne unique (voire moins), sans présenter l’inconvénient de la toxicité (lésions hépatiques) du tolcapone, la préparation à long terme anciennement disponible. Une nouvelle génération de médicaments tels que « ACR325 », susceptibles de stabiliser la fonction dopaminergique du cerveau, font également l’objet d’études cliniques. On attend de ces substances qu’elles limitent les dyskinésies en empêchant toute hyperactivité de la fonction dopaminergique, habituellement considérée comme la cause des mouvements excessifs.
Par le passé, les développements de la recherche pharmacologique s’orientaient vers la découverte/production de substances actives permettant chacune de traiter une composante unique d’une maladie. Dans le cadre des pathologies complexes telles que la maladie de Parkinson, cela signifie que des médicaments supplémentaires s’avèrent nécessaires dès que des symptômes à traiter ne relèvent pas principalement de la motricité. Conséquence de ce développement : de nombreux patients doivent ingérer de véritables cocktails médicamenteux (et les interactions médicamenteuses ne sont pas toujours évidentes).
On assiste donc actuellement à un changement de philosophie. On se dirige vers le développement de médicaments à effets multiples permettant de traiter le plus possible d’aspects d’une maladie à l’aide d’un seul comprimé.
Par exemple, le « pardoprunox », actuellement en essai clinique de phase III, est un agoniste dopaminergique (AD) partiel mais qui agit également comme un agoniste sérotoninergique et un antagoniste noradrénergique. Son efficacité contre les symptômes de la maladie de Parkinson est prouvée. Par ailleurs, on espère que ce médicament permettra d’empêcher les psychoses et de limiter les dyskinésies, et qu’il exercera parallèlement un effet antidépresseur ou anxiolytique.
De grands espoirs reposent aussi sur la substance active « safinamide ». Cette autre molécule multifonctionnelle, qui peut améliorer les effets de la dopamine par inhibition de la MAO-B et de la recapture de la dopamine, peut également inhiber les actions du glutamate, un autre neurotransmetteur important dans le cerveau qui est touché en cas de maladie de Parkinson. Les effets bénéfiques du safinamide, combiné à la L-dopa ou à un agoniste dopaminergique, sur les symptômes moteurs en cas de maladie de Parkinson ont déjà été démontrés. Actuellement, des études cliniques tentent de déterminer dans quelle mesure il peut limiter les dyskinésies et améliorer la fonction cognitive.
Le safinamide et le pardoprunox reflètent une tendance croissante vers le développement de médicaments capables de traiter à la fois les symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson.

Des tendances prometteuses

Depuis relativement peu de temps, on sait que les processus pathologiques de la maladie de Parkinson touchent, outre le système dopaminergique, directement ou indirectement de nombreux autres systèmes neurotransmetteurs. Il s’agit notamment des systèmes liés aux neurotransmetteurs suivants : noradrénaline, sérotonine, acétylcholine, glutamate et acide gamma-aminobutyrique (GABA). Cette découverte met en lumière d’éventuelles méthodes alternatives de traitement des symptômes moteurs du Parkinson, efficaces également contre les symptômes non moteurs et évitant les effets secondaires habituels de l’administration de L-dopa.
Nombre de ces approches s’avèrent très prometteuses sur des modèles expérimentaux. Pour certaines d’entre elles, les études cliniques visant à approfondir l’évaluation débutent dès à présent. Toutefois, reconnaissons que rien de tout cela n’est simple et qu’à cet égard, les déconvenues ont été fréquentes.
En revanche, est porteur d’espoir le fait que des nouvelles substances telles que le « levetiracétame » et le « fipamezole » soient déjà en cours d’études de phase II et prouvent dans ce cadre leur capacité à limiter les dyskinésies induites par la L-dopa. Les avantages de ces substances de la famille des antagonistes de l’adénosine A2A sur les symptômes ont été démontrés. Elles peuvent prolonger la phase « on » au-delà des heures de veille sans provoquer de dyskinésies. Depuis, force nouvelles molécules de cette catégorie subissent des études de phase II/III (préladénant, ST-1535, BIIB014, SYN 115) et des rapports sur les améliorations des fonctions motrices ont déjà été réalisés.
L’étude de phase IIa (détermination de la dose) du préladénant a pris fin en 2008. Cette étude internationale de douze semaines, contrôlée contre placebo, en double insu, a mesuré l’efficacité et l’innocuité de la substance sur 253 patients parkinsoniens au stade précoce et moyen de la maladie, souffrant de fluctuations motrices et de dyskinésies. Tout en conservant la médication antérieure, les patients ont reçu en complément soit du préladénant (1, 2, 5 ou 10 mg deux fois par jour), soit un médicament placebo (deux fois par jour). D’après les indications de l’entreprise, les doses de 5 mg et 10 mg ont permis de réduire considérablement les phases « off » sans amplifier les dyskinésies (source : www.medicalnewstoday.com, 25.11.2008).
Actuellement, d’autres chercheurs se demandent si un nouvel antagoniste du glutamate qui stimulerait les récepteurs mGluR5 pourrait réduire les dyskinésies en cas de Parkinson. Le développement de tels médicaments a pour principal objectif de limiter les mouvements excessifs sans dégrader la mobilité. Ils inhibent la libération de glutamate, un médiateur du cerveau. On suppose qu’une hyperactivité du système glutamatergique a une part de responsabilité dans les mouvements excessifs des patients parkinsoniens. Les précédents résultats de l’étude de phase II correspondante sont source d’espoir. En effet, jusqu’ici, il semble que la substance agisse sans provoquer d’effets secondaires, ce qui était la pierre d’achoppement de l’autorisation des antagonistes glutamatergiques testés.
Espérons que tous ces nouveaux développements viendront compléter l’arsenal de médicaments contre les symptômes parkinsoniens. Cependant, il faudra patienter pour découvrir combien de ces substances soutiendront le processus de développement jusqu’à la fin et pourront effectivement être utilisées comme médicaments standard.

Une quête de longue haleine

L’objectif final pour l’avenir du traitement antiparkinsonien médicamenteux consiste naturellement à trouver des médicaments qui influencent de manière positive l’évolution de la maladie, c’est-à-dire susceptibles de la ralentir, voire de l’inverser. Malheureusement, à ce jour la recherche est infructueuse. Ce qui ne signifie pas que les entreprises pharmaceutiques ont baissé les bras ! Au contraire, dans de nombreux domaines de la recherche, on s’efforce d’expliquer les mécanismes conduisant à la mort des cellules nerveuses en cas de maladie de Parkinson. Dès que ces processus seront connus, il sera possible d’empêcher, voire d’inverser le mécanisme fatal.
La recherche des origines de la maladie de Parkinson suit plusieurs pistes, qui accordent notamment de l’importance au pramipexole, au co¬enzyme Q10, au thé vert, à la vitamine D, à la créatine et à l’inosine (un stade préliminaire de l’urée). Les vecteurs viraux, les approches thérapeutiques géniques, les traitements basés sur les cellules et la recherche sur les cellules souches font toujours la une des journaux et nourrissent l’espoir d’un avenir prometteur.
Par ailleurs, il existe d’autres approches médicamenteuses. Elles semblent tout aussi séduisantes, et présentent le net avantage de déjà faire l’objet, pour certaines, d’études cliniques. De cette manière, on cherche à influencer le lien connu entre les canaux calciques de type L et la perte de neurones dopaminergiques en ayant recours à des agonistes calciques tels que l’isradipine, déjà utilisée pour le traitement des pathologies cardio-vasculaires. En laboratoire, l’isradipine a obtenu des résultats encourageants concernant une éventuelle meilleure efficacité neuroprotectrice. À présent, ils doivent faire l’objet d’examens approfondis dans le cadre de programmes d’études cliniques.
Un autre espoir repose sur l’exendine 4, une hormone découverte en 1992 par le Dr John Eng dans la salive du monstre de Gila, un lézard rare d’Amérique du Nord. Celle-ci est déjà utilisée comme médicament contre le diabète de type 2 et possède des effets pharmaceutiques très intéressants. Dans les modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson, elle semble pouvoir protéger les neurones dopaminergiques contre les toxines nocives, et ce d’une manière permettant même de revenir sur les dommages apparus jusqu’à un certain point (action neurorestauratrice). Au début du mois d’août 2010, à Londres, a débuté la recherche de patients adéquats pour la première étude clinique visant à examiner précisément si l’exendine 4 est susceptible de ralentir la progression de la maladie de Parkinson, voire de la stopper.
Pour finir, un médicament dérivé de la médecine traditionnelle chinoise veille à la stimulation. Pour Cogane™ – une petite molécule qui chemine dans le cerveau et stimule la production de facteurs neurotrophiques (GNDF, BDNF), qui à leur tour activent la régénération de neurones dopaminergiques –, une amélioration des fonctions motrices a récemment été démontrée sur un modèle de la maladie de Parkinson chez le primate.
Cogane a également été utilisée chez les patients parkinsoniens. Jusqu’à présent, elle s’avère sûre. Reste à déterminer si l’efficacité clinique espérée est telle que la substance agisse effectivement sur l’évolution de la maladie et n’en traite pas seulement les symptômes.

Les petits caractères

Ce bref aperçu sur l’évolution de la recherche médicamenteuse dans le cadre de la maladie de Parkinson met en relief la quête actuelle de nouvelles stratégies thérapeutiques. Sa visée est exclusivement explicative et informative. Ne nous y trompons pas : jusqu’à présent, les autorités compétentes n’ont accordé d’autorisation de commercialisation à aucune substance, aucun médicament en développement, aucun domaine d’application supplémentaire de médicaments existants, etc.
Aucune de ces substances n’est disponible pour le traitement antiparkinsonien. En revanche, nous encourageons les recherches menées dans différentes directions qui sont source d’espoir. À l’avenir, les concepts thérapeutiques permettront peut-être d’offrir aux personnes atteintes de la maladie de Parkinson une plus grande mobilité, moins d’effets secondaires, un traitement plus efficace des symptômes non moteurs et au final une meilleure qualité de vie.